הכלי שממציא חיים

רוב מה ששמעתם על AlphaFold ועמיתיו עוסק בניבוי: נותנים לאלגוריתם רצף חומצות אמינו, הוא מחזיר צורה. זה מרשים. זה גם לא מה ש-RFdiffusion3 עושה.

הכלי של מעבדת דיוויד בייקר באוניברסיטת וושינגטון פועל בכיוון ההפוך: אתה מגדיר פונקציה — אנזים שמפרק קשר כימי ספציפי, חלבון שנקשר לרצף DNA מסוים, מבנה שיכול לפרק פלסטיק — והמודל מייצר חלבון שמעולם לא קיים בטבע ומסוגל לבצע אותה. לא חיזוי. עיצוב.

ההבחנה הזאת חשובה כי המשמעויות שונות לחלוטין. ניבוי מקטלג את הביולוגיה שכבר קיימת. עיצוב יוצר ביולוגיה חדשה.

הדגמים הקודמים ב-RFdiffusion עבדו בעיקר עם חלבונים שנקשרים לחלבונים אחרים. שימושי, אבל רוב המטרות הרפואיות והתעשייתיות האמיתיות כוללות מולקולות קטנות, DNA, RNA — ולמודלים הישנים לא היה מה לעשות איתן.

RFdiffusion3 מייצג כל אטום במפורש: 14 אטומים לכל שאריית חומצה אמינו, כולל שרשראות צד ואטומים וירטואליים. התוצאה: דיוק כירורגי בגיאומטריית האתר הפעיל של אנזים, יכולת לתכנן חלבון שנקשר לרצף DNA ספציפי — פשוט מפרט לתוצאה.

ביצועים: פי עשרה מהיר מ-RFdiffusion2, עם 168 מיליון פרמטרים בלבד. כלי קטן, מאוד מהיר, מדויק יותר מהמתחרים הגדולים ממנו. הקוד והמשקלים זמינים חינם ב-GitHub דרך Rosetta Commons Foundry.

הצוות של בייקר לא הסתפק בטענות תיאורטיות. מתוך 190 עיצובים של אנזים סיסטאין הידרולאז, 35 הוכחו פונקציונאליים בניסוי מעבדה. האנזים הטוב ביותר השיג Kcat/Km מעל 3,500 — מדד שמשמעותו יעילות הזרוז, ושמציב אותו בטווח של אנזימים שהתפתחו לאורך מיליארדי שנות אבולוציה. לא סימולציה. חלבון סינתטי שבוצע ונמדד.

קושר-DNA שעוצב מאפס הראה זיקה מיקרומולרית לרצף המטרה — EC50 של כשישה מיקרומול — ביצועים שנחשבו בלתי-אפשריים עם כלי עיצוב קודמים.

אחוז ההצלחה עומד על כ-1% לאנזימים בעלי יעילות גבוהה. זו לא מגרעה שמסתירים — זה אומר שנדרשת אוטומציה במעבדה, סינתזה ומיון של מאות מועמדים. כשהכלי חינמי וכשעלות הסינתזה ממשיכה לרדת, גם 1% הוא מספיק כדי לבנות צינור פיתוח שלם.

הרגע שבו כלי כזה הופך לקוד פתוח הוא לא פורמליות. זה שינוי מבני. עד כה, עיצוב חלבונים מתקדם דרש שיתוף פעולה ישיר עם קומץ מעבדות — בסיאטל, בבאזל, בקמברידג'. מחר בבוקר, קבוצת מחקר בתל-אביב, בנאירובי, בבנגלור — כולן יכולות להריץ את אותו מודל עם אותם משקלים.

הפרויקט ממומן על ידי Microsoft, Howard Hughes Medical Institute, Open Philanthropy וה-NIH. המטרות שהמעבדה הדגימה: אנזימים לפירוק מיקרופלסטיקה, גורמי שעתוק סינתטיים לטיפולים גנטיים, ביוסנסורים לניטור סביבתי. מה שמעניין הוא לא הרשימה — אלה שימושים שמעבדה אחת יכולה לחשוב עליהם. מה שיבוא מאלפי מעבדות שיגשו לכלי הוא מה שאי-אפשר לחזות.

OpenProtein.AI, חברת ספין-אוף של MIT, עובדת במקביל על קצה אחר של הבעיה: פלטפורמת PoET-2 שלה מאפשרת לביולוגים ללא רקע בלמידת מכונה לגשת לכלים דומים דרך ממשק ווב — אקדמיה מקבלת גישה חינם. שני הכיוונים, כלי חזק לחוקרים טכניים ופלטפורמה נגישה לשאר, זזים בו-זמנית.